清华研究组获世界级突破 揭示老年痴呆致病元凶

　　清华大学研究组取得世界级突破

　　弄清老年痴呆症致病元凶的模样

　　老年痴呆

　　可能找到有效药

　　3日，记者从清华大学获悉，著名结构生物学家、中科院院士、清华大学教授施一公研究组在世界上首次揭示了阿尔茨海默症（俗称老年痴呆症）发病直接相关的人源γ分泌酶复合物（-secretase）的精细三维结构，为理解γ分泌酶复合物的工作机制及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要线索。该成果于6月29日在英国《自然》杂志在线发表。

　　“我们做的都是基础研究，将来可以根据这个结构设计靶向分子药物，这是一种愿景吧！”施一公表示。

　　世界首次解析空间结构

　　在清华大学召开的发布会上，施一公教授展示了阿尔茨海默症发病直接相关的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构。

　　他在介绍他的研究组成果时表示，此前的研究表明，阿尔茨海默症的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物γ分泌复合酶异常切割“淀粉样前体蛋白”APP而产生过量易聚集的Aβ42肽所致。

　　γ分泌酶复合物可以理解成细胞膜上的一个蛋白酶体，或者更通俗地形容为垃圾粉碎机。它的主要作用是降解细胞膜上的一些废物蛋白，把它降解成小的片段，让人体再吸收、再利用。

　　获得γ分泌酶复合物的三维结构是目前世界生命科学领域最热门的研究课题之一。20世纪90年代末，科学家就知道了人源γ分泌酶复合物是老年痴呆症致病蛋白，但十几年来，没有人看清它到底“长成什么样”。

　　外国科学家只能将蛋白酶解析到12埃（1埃等于0.1纳米，1纳米等于10的负9次方米）的分辨率，而此次施一公教授对获得的复合物样品进行了冷冻镜分析和数据收集，最终获得了分辨率达4.5埃的γ复合物三维结构，更进一步地分析出了其三维结构。

　　施一公表示，此前世界上已经在阿尔茨海默症的功能性方面获得了突破，但此次空间结构上的解析还为首次，“这是我职业生涯上，最重要的突破。”

　　“好比国外科学家在100米外看一个馒头，而我们在5米外看一个馒头，我们的目标是做更精细的解析，希望未来能在10厘米外看一个馒头。”施一公说。

　　未来每85人会有1人患病

　　“阿尔茨海默症最主要的特征就是失忆。”施一公教授表示，阿尔茨海默症是一种致死性神经退行性疾病。该病多发于65岁以上的老人，然而也有少见的早发性病患会提早发病。随着现代人寿命的增长，罹患阿尔茨海默症的人越来越多。美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患该病。据不完全统计，我国目前大约有500万阿尔茨海默症患者，占世界发病总数的四分之一。

　　据相关资料显示，早在2006年，全世界约有2600万人患有阿尔茨海默症，到2050年时估计全球每85人就有1人罹患该病。

　　应用到临床仍有距离

　　阿尔茨海默症患者临床表现为逐渐严重的认知障碍，对患者及家庭都会造成严重的影响。在发达国家中，阿尔茨海默症是社会中花费最高的疾病之一，而对于该病，现在仍没有较好的治疗方法。

　　施一公教授表示，所研究的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构，是阿尔茨海默症的基础研究，但应用到临床还有很大一段距离。

　　这项研究成果让人类第一次看到了-secretase的真实形状、组成和几乎所有的蛋白质二级结构（-螺旋和-折叠）。-secretase分泌酶复合物是由四个膜整合蛋白组成的包含19次跨膜螺旋的复合体，包括Presenilin（PS1），Aph-1，Pen-2和Nicastrin四个亚基。该结构显示，-secretase膜内部分呈马蹄型，全部19个跨膜螺旋清晰可辨。在胞外区有一个分子量较大、分辨率相对更高的结构域，即负责底物识别的Nicastrin亚基的胞外结构域，其原子结构模型得到构建，并初步显示出底物结合的可能位点。

　　治疗老年痴呆目前药物空白

　　作为一线接触该病的医生，北京宣武医院神经内科闵宝权医生告诉记者，目前国内乃至世界上对治疗阿尔茨海默症都没有特别好的办法，只能够对病人采取针对性治疗。

　　闵宝权表示，目前能够做的就是提高病人的记忆力、减少部分有害物质以及治疗失眠等减缓性治疗，“病人记忆力不好，就给病人吃提高记忆力的药；睡眠不好，就给病人吃治疗失眠的药，都是对症下药。”闵宝权表示，治疗阿尔茨海默症并没有直接有效的药，目前只能间接治疗，缓解其症状，几乎不可能根治。目前虽然已经了解了阿尔茨海默症的发病原理，但治疗其的药物并未研发出来，在临床方面并没有太大的突破。