青蒿素出现抗药性疟疾还会卷土重来吗？专家解读

　　青蒿素出现抗药性 疟疾还会卷土重来吗？

　　很多中国人是因为屠呦呦才知道了青蒿素，但屠呦呦昨天在瑞典发表演说时特别提到的“青蒿素抗药性”问题，让不少人担心起来——这药才发挥了这么大作用，转眼就要失效了？疟疾阴云难道又要重新笼罩世界？

　　此前已经报道，广东已经发展出从科研到临床、从生产到推广的青蒿素一条龙产业，因此，在探讨青蒿素抗药性问题上，广东专家也有足够的发言权。他们告诉羊城晚报记者，目前国际上对青蒿素抗药性的研究仍没有定论，从临床实践来看，青蒿素复方仍是最安全有效的抗疟药物。

　　历史

　　短暂辉煌过的氯喹和奎宁

　　从科学定义来说，通常说一种药物耐药性（抗药性）的出现意味着所推荐的某种药物在治疗某病中疗效明显下降或不再有效。由李国桥领衔编著的书籍《青蒿素类抗虐药》于今年9月出版，他在书中提到，目前在柬埔寨、泰国和越南某些地区已经有青蒿素耐药性的报道。这些青蒿素耐药性是指疟原虫清除时间变慢和28天内出现复燃。在这些原虫清除时间变慢和原虫复燃的报道中，当其他原因已经被排除后，青蒿素耐药性被认为是其原因。

　　而耐药性几乎是所有抗菌药物都绕不过的一道难关。比如二战时期开始用来抗疟的特效药氯喹，到上世纪五十年代就开始出现抗药性病人。在越南，从1991-1992年开始，由于恶性疟对氯喹的抗药性，加之全国经济开发，人口流动大增而导致疟疾暴发流行，每年因疟疾死亡达4000-5000人。青蒿素的发现当时也是因为迫于当时恶性疟原虫对氯喹产生了全球性的耐药性。

　　另一种特效药奎宁也基本退出了历史舞台，不过它不是因为抗药性，而是其治疗的安全低毒和快速程度远不如青蒿素，因此只是短暂过渡，就已基本不再使用。

　　宿命

　　疟原虫也会发生基因突变？

　　屠呦呦在演说中提到，在大湄公河地区，如：柬埔寨、老挝、缅甸、泰国、越南，恶性疟原虫已经出现对于青蒿素的抗药性。在柬埔寨、泰国边境的许多地区，恶性疟原虫已经对绝大多数抗疟药产生抗药性。

　　珠江学者、广州中医药大学特聘教授宋健平曾在东南亚抗疟多年，并因为主持在非洲科摩罗的快速清除疟疾项目而成为重要抗疟专家。他告诉羊城晚报记者，柬泰边境出现青蒿素抗药性的问题，非常值得关注。到底是什么导致了这一地区的青蒿素治疗效果下降？他们研究发现，这个地区的疟原虫非常特殊，和别的地区不一样。

　　广州中医药大学和美国国内卫生研究院在2005-2009年合作，在柬埔寨的菩萨省对柬泰边境的恶性疟原虫基因多态性进行了研究，发现这里的恶性疟原虫和中国的恶性疟原虫基因多态性不同，甚至和柬埔寨中部、东部的疟原虫基因都不同。柬泰边境在柬埔寨的西北部，这里的恶性疟原虫对青蒿素的敏感性存在个体上的差异，比如原虫在人体内转移的时间，有更多的几率比较长。相关的研究成果于2010年已经在《自然》杂志上发表。

　　这种现象也引起了世卫组织和西方学术界的高度重视，2008年左右，牛津大学等大学科研机构成立了研究组，开始在柬泰边境也进行相关研究，科学家发现，有一种被命名为“K13”的基因可能是导致这种疟原虫产生青蒿素抗药性的原因。

　　争议

　　是否存在“抗青蒿素”基因缺乏数据支持

　　宋健平对“K13”的说法持保留态度，“实际上，K13是否存在、以及是否就是部分病人治疗效果不佳的原因，目前其实没有足够的临床数据，仍然需要进一步研究。”宋健平说。

　　李国桥具体研究了提出这种说法的科研过程，2009年10月，Dondorp等在《新英格兰医学杂志》发表文章称：通过在柬埔寨西部及泰国西北部随机选取两个地区，对照这两个地区普通恶性疟的治疗效果，各自观察了40名患者。发现柬埔寨西部地区恶性疟对青蒿琥酯的体内敏感性降低。对此李国桥及其团队认为，柬埔寨西部地区的原虫清除时间显著慢于泰国西北部地区，外国专家认为这是抗药性的表现，但他们认为这只能表明两地疟原虫在人体内对青蒿素的敏感性不同，加上该两组患者年龄不同、免疫力不同有关。

　　特性

　　不易产生抗药性的先天优势

　　即便这种基因真的存在，事实证明，目前也仅发现在东南亚部分地区，而这些地区的疟疾疫情已得到基本控制，不再是疟疾高发区。而在疟疾疫情最为严重的非洲，这一现象几乎不存在。

　　早在1985-1992年，中国军事医学科学院微生物流行病研究所李国福、时云林、焦岫卿等就已经开展了关于青蒿素抗药性的体内研究，他们做了6种抗疟药（青蒿素、蒿甲醚、氯喹、本芴醇、萘酿喹和蒿甲醚-本芴醇复方）的抗药性原虫株在小白鼠的培育试验，经过20-30代培育（每代培育7天），都先后出现抗药性。其结果显示，短半衰期药青蒿素和蒿甲醚培育了200代，抗药性指数一直保持在10左右，即仅有轻度抗药性；但其他长半衰期药则显著不同，氯喹培育30代后，抗性指数就达到80，以后一直维持在100左右，其中抗性指数维持最高者为本芴醇，一直在400左右，显然，抗性指数高的药物，临床上就已经没有太多实际效果了，而青蒿素复方药物目前的治愈率都高达95%以上。

　　开方

　　规范足量用药可延缓抗药性

　　除了携带宿命的基因，抗药性还会通过哪些原因产生？专家告诉记者，不足量、不规范的服药，导致血液中青蒿素含量低度存在，不足以杀死疟原虫，却使它逐步“适应”了青蒿素，敏感性下降，耐受性升高，这就导致产生耐药性。这种不足量、不规范的用药在很多地区普遍存在。“疟疾泛滥的地区往往都是经济落后地区，人们连吃饱饭都难，更不用说买药，”李国桥说，“在缺乏慈善组织和政府免费发药的地方，一盒抗疟药物的价格可能会花掉他们一个月的收入！所以，一家人只买一盒药，大人孩子分着吃的情况非常普遍，吃下去感觉好一些了，就不舍得再吃，结果过几天肯定复发。”

　　这种随意不规范的服药方式与目前国内普遍存在的滥用抗生素非常类似，而国内的情况并不是因为吃不起药，而是由于缺乏常识“自作主张”，自行买药，症状一缓解就停止服药，最终导致残存的细菌在低浓度的药物环境中逐渐“升级”，产生抗药性。

　　宋健平告诉记者，这种抗药性的产生是可防可控的，防止特别是延缓青蒿素抗性最关键的，是要尽快清除人体内的疟原虫，减少疟原虫与药物接触的次数，尤其是低血药浓度与疟原虫共处的时间。

　　广东抗击疟疾临床专家李国桥解读屠呦呦提到的“青蒿素抗药性”问题，认为——

　　理性看待青蒿素抗药性 既不恐慌也不盲目乐观

　　7日，应诺贝尔奖委员会邀请，获得2015年生理医学诺贝尔奖的中国科学家屠呦呦，在瑞典卡罗林斯卡医学院进行了《青蒿素的发现：传统中医献给世界的礼物》的主题演讲。

　　屠呦呦在演讲中特别提到，如今在大湄公河流域，青蒿素的抗药性已经产生，人类对抗疟疾依旧任重道远，“为保护ACT（使用青蒿素为基础用以治疗疟疾的联合疗法）对于恶性疟疾的有效性，希望全球抗虐工作者认真执行WHO遏制青蒿素抗药性的全球计划。”

　　疟疾作为世界三大疾病之一，致死率和致死速度都是惊人的，虽然世界上大部分地区已经基本消灭疟疾疫情，但在非洲，每年仍有超过300万人死于疟疾。在中国南方地区，上了年纪的人都还留有疟疾的心理阴影。那么，青蒿素作为目前最好的抗疟特效药，一旦如屠呦呦所说出现抗药性，是否意味着疟疾有可能重新肆虐全球？

　　为此记者采访了我国青蒿素类药临床研究主持人、广州中医药大学首席教授李国桥。80岁的李国桥于1974年首先证实青蒿素治疗恶性疟疾的速效低毒作用，先后研制了5个青蒿素类复方，他为抗击疟疾在海南、东南亚多国以及非洲奋战了40多年，直到今年仍往返于非洲和广州两地，在青蒿素药物的临床应用上，他是当之无愧的国内权威。

　　李国桥告诉羊记者：“青蒿素的厉害就在于，比原来的药物快速、低毒，快到什么程度？2个小时就能让疟原虫停止发育，马上退烧，死亡率大大降低。而且毒性很低，我自己曾经连续吃过两三年。更重要的是，它的抗药性很低，中科院实验室培养了200代，抗性指数只有10左右，而别的药物培养二三十代抗性指数就达到100以上，不能用了。所以，青蒿素再用个二三十年都不会有比它更好的药物。”

　　由李国桥领衔编著的书籍《青蒿素类抗虐药》于今年9月出版，他在书中详细论述了自己对于青蒿素类药物抗药性的研究成果，通过研究各种抗疟药在体内、体外抗药性的历史数据，李国桥认为，青蒿素抗药性的结论不应匆忙得出，目前已有的临床数据并不能简单预测当前及今后将会发生的变化。上个世纪的疟疾特效药氯喹确实由于快速产生了抗药性而导致疟疾爆发泛滥，青蒿素目前的实验和实践数据都比氯喹要好得多。李国桥表示，他现在更关注的并不是抗药性问题，而是如何在快速清除疟疾项目完成后“完美收官”，实现科学意义上的“消灭疟疾”。

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